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2023-04-07
中国国家药品监督管理局（NMPA）日前正式批准了罗氏旗下重磅神经创新药物艾满欣（中文通用名：利司扑兰口服溶液用散，简称“利司扑兰”），用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA），这是首个在中国获批治疗SMA的口服疾病修正治疗药物。 2020年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准利司扑兰上市，宣告SMA药物治疗进入“口服时代”。2020年4月，罗氏在国内递交该药上市申请获受理，同年6月被纳入优先审评，仅不到一年时间，口服SMA创新药进入中国，近乎实现了全球同步上市，这无疑为中国SMA患者和家庭提供了全新的治疗选择。
SMA口服药物重大突破
SMA的主要发病原因是患者SMN1基因的缺失或突变，导致全身功能性SMN蛋白表达不足[1]，进而影响患者的运动、呼吸、吞咽以及脾脏、心脏、胰腺等多器官，甚至威胁生存。SMA是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病之一，重症SMA患儿如不进行有效治疗，80%患儿会在一岁内死亡，很少能存活超过两岁。
流行病学统计显示，SMA的发病率为存活新生儿中1/10000，每年国内约新增1000例SMA患者，其中约八成患者在出生后18个月内起病。2018年5月，国家卫生健康委员会等五部门联合制定《第一批罕见病目录》，旨在进一步加强罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，SMA等121种罕见病被纳入其中。 正如许多罕见病患者一样，多年来SMA患者也面临着“诊断难、治疗难、用药难”的困境。在过去的临床治疗中，针对SMA没有很好的治疗方式阻止病情进展，随着病情逐渐进展加重，儿童患者夭折的情况十分普遍，亟待创新的药物和治疗方式。
中华医学会儿科分会副主任委员、神经学组组长、北京大学第一医院儿科主任姜玉武教授在采访中表示，以往SMA临床治疗大多只能通过康复训练和对症治疗进行辅助支持，创新药物利司扑兰正式获批，为国内SMA患者和家庭带来了新选择，同时也将进一步推动国内SMA的临床规范诊疗。 据了解，利司扑兰口服溶液用散是一种运动神经元存活基因-2（SMN2）剪接修饰剂，可穿透血脑屏障，全身分布，不仅提高中枢SMN蛋白水平，且同时增加外周蛋白水平，使SMA患者运动功能获得持续改善并稳定，提高生存率。 对比其它SMA药物治疗，目前临床治疗往往需要患者到医院以腰椎穿刺的方式进行椎管内注射给药，而利司扑兰最大的临床优势在于口服给药方式，意味着患者可以进行居家治疗，这对于行动不便甚至长期瘫痪在床的患者以及家庭，其便利性、依从性无疑更具优势。 姜玉武教授介绍，部分儿童SMA患者病情进展，通常会发生脊椎畸形，导致腰椎穿刺困难，往往需要在超声或磁共振引导下进行，有创操作对患者而言也非常痛苦。“利司扑兰是口服给药，相对更方便一些，且药物在临床治疗过程中可以阻止病情进一步恶化，甚至可以逆转病程，避免了SMA儿童夭折的悲剧。” 利司扑兰的疗效究竟如何呢？对于这一问题，两项关键性临床试验（FIREFISH研究和SUNFISH研究），评估了不同年龄SMA和不同疾病程度（1型、2型和3型）下利司扑兰的治疗效果，给出了明确的答案。
FIREFISH研究是在1-7月龄1型SMA患儿中开展的全球多中心关键性临床研究。1型SMA患儿一般在出生后6个月内发病，不仅难以实现独坐，大部分患儿会在两岁内去世。在接受利司扑兰治疗一年后，93%的患儿存活，85%的婴儿实现无事件生存，29%实现无支撑独坐5秒，证实经过长期治疗患儿可获得生存持续改善并实现运动里程碑，且总体安全性特征良好[2]。研究结果还显示利司扑兰的治疗能显著改善吞咽功能和进食功能，88%的患儿维持吞咽能力，83%可以经口进食。
SUNFISH研究是针对2/3型2-25岁的SMA患者开展的关键性临床研究。结果显示，利司扑兰可持续改善或稳定2/3型SMA患者的运动功能，并且该研究还观察了患者的生活质量和日常生活能力的改变，如用手、叉子或勺子吃饭，刷牙，写字/用笔等，结果显示患者日常生活中的独立能力得到了提高。
“总体来讲，提升创新药物可及性的最大意义就是让这些孩子看到了生的希望。”姜玉武教授认为，在创新药物应用的基础上，以患者为中心的多学科（MDT）管理尤为重要，利司扑兰越早期使用，预后越好。
关注提升SMA保障水平
罕见病的特征是发病率和患病率极低，多为慢性和严重性疾病，呈现退行性和致命性的特点，严重影响生活质量，需要家庭和照护者的支持，而且诊断复杂，缺乏有效的治疗方法，灾难性治疗支出很容易对患者家庭造成冲击，致贫将给患者及其家属带来重大的经济负担和心理负担。 无论对于药品、医疗技术，亦或某项干预措施，卫生技术评估（HTA）都将对其从安全性、临床价值、社会价值等方面进行评估和论证，有利于医疗资源的合理、高效配置。综合考虑SMA的社会成本，诸如患者及其家属的劳动力损失，因误工或缺席造成的暂时失能，或因罕见病造成残疾引起的永久性失能甚至过早死亡，家属照护或聘请照护者的高额非正式照料费用等，以及创新治疗带来的巨大临床获益，多维度、全链条的卫生技术评估甚为重要。 口服的给药方式在便捷性、依从性等方面都具有优势，反映在经济性层面，带来了治疗成本极大降低。国家卫生健康委员会药物与卫生技术评估中心副主任赵琨教授表示：“罕见病治疗主要集中在省会中心城市的大型医疗机构，因此无论是挂号费、处置费、住院费，还是就医过程中产生的车马费用，口服药物治疗都可以大大降低直接和间接的成本；此外，鞘内注射不同于一般注射，对于医院而言必须配置特殊的病房和专业的医务人员，处置难度很大，这需要额外的医疗资源成本投入。” 显然，颠覆性的罕见病治疗技术除了给临床治疗带来革命性变革，迫切需要重视创新罕见病药物的可及性和可支付性问题。对中央和地方财政、医保来说，罕见病高价值药难以纳入医保的主要原因是患者少、单体贵，如何审慎的进行药物经济学或卫生技术评估，围绕全生命周期进行科学、规范的患者管理，正在得到社会各界越来越多地关注。 “在医保谈判和支付过程中，罕见病治疗的经济困惑是客观存在的；罕见病治疗体现更多的是社会责任和公平，它已经超越费用和价格本身。”赵琨教授认为，罕见病面对的问题与一般疾病不同，决定药物能否纳入医保报销考虑的并不仅仅是经济性，罕见病药物与常规药物的经济性评判视角存在差异。 事实上，在医保的评价体系当中，药物经济学对于满足可负担性的要求主要是将治疗方案的效果进行排序，进而将“性价比”高的药物或方案判定为经济，然而由于医保资金有限，无法负担性价比高的所有干预方案；此外，药物的经济性与可负担性并不总是保持一致，药物经济学和医保资金可负担性之间的问题可能使选择具有高价值药物的决策更加复杂，甚至导致患者无法获得高价值药物，降低了药物的可及性。 考虑到罕见病药物目标患者较少、替代治疗方案有限、普遍成本效益低等问题，以HTA为主要准入评估工具的国家和地区，针对罕见病药物逐步建立区别于普通药物的HTA评估方法，放宽经济效益维度的评估标准。部分国家在罕见病药物总体预算影响低于一定限额时默认其疗效价值，放宽罕见病药物提升每个质量调整生命年（QALY）所需增量成本效果比（ICER）的花费限额。 赵琨教授分析指出，无论是患者流行病学研究，还是药物的临床疗效研究，罕见病药物的试验数据需要持续的完善；加之罕见病患者数量少，难以覆盖研发成本，故而药品定价较高，经济评估往往无法提供令人满意的结果。“罕见病药物ICER值常常都会远超过普通药物ICER值，对于特殊‘孤儿药’的医保准入，应当更多考虑多层次的保障准入。” 我国医保支付制度在不断改革，围绕罕见病的“孤儿药”支付的多元化支付体系正在形成。部分地区出台政策鼓励多方主体积极参与，如“穗岁康”“惠蓉保”等省级政府主导的普惠商业保险也开始纳入部分罕见病用药，包括SMA在内的多款罕见病领域逐步得到了一定程度的保障，但是由于各地筹资水平和疾病发病存在较大差别，保障水平仍然难以满足患者需求。 专家普遍认为，对于特殊的罕见病药物，综合考虑药物可及性和可支付性，以及医保基金运行的可持续性，需要权衡临床价值、市场价值、患者权益、社会效益之间的关系，确立一个良好的保险计划模式。未来，随着国家经济水平的发展，加上各方共同努力，更多的罕见病药物可及性问题将得到解决。
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